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寻找哪些部位存在激活的LRRK2

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    寻找哪些部位存在激活的LRRK2

      

      近日,《科学》子刊《Science Translational Medicine》上刊登了一项关于帕金森病的最新研究。这项由美国国立卫生研究院旗下国立神经学疾病与中风研究所(NINDS)资助的研究发现,我们远远低估了一条基因在帕金森病中的作用……
     
      帕金森病是一种常见的神经退行性疾病,在全世界范围内大约影响了1000万人。我们对于它的病因还不是非常了解,但一般的理论认为它受到了遗传与环境的共同影响。2004年,一群科学家们在帕金森病的遗传学根源上做出了重大突破。他们发现一条叫做LRRK2的基因一旦发生突变,就会提高帕金森病的发病风险。然而,只有3%-4%的帕金森病患者携带有这种突变,因此科学家们认为对于广大的帕金森病人群来说,还有其他的神秘病因未经揭晓。
     
      但这项最新研究,则让我们重新审视过去的看法。在研究中,科学家们先是设计了一种分子,让它能与激活的LRRK2蛋白结合,并发出红色荧光。随后,他们在器官捐献者的大脑中进行分析,寻找哪些部位存在激活的LRRK2。
     
      研究发现了一个意想不到的结果:在帕金森病患者中,LRRK2蛋白在多巴胺能神经元里高度活跃。相反,在健康人中,并不存在这一现象。有趣的是,这些LRRK2蛋白都没有发生突变。也就是说,过去我们对LRRK2基因的功能只是一知半解。它的突变固然会增加帕金森病的风险,但它本身可能也参与到了帕金森病的发病中,甚至都不需要LRRK2蛋白出现变异。
     
      那么,这些LRRK2蛋白和帕金森病之间,究竟有怎样的联系呢?它又会带来怎样的发病机制?进一步的研究,则将它与另一种关键的帕金森病蛋白——α-突触核蛋白联系到了一起。在帕金森病患者中,α-突触核蛋白的积聚会导致一种叫做“路易小体”的结构的产生,这正是帕金森病的标志之一。而在小鼠模型中,LRRK2蛋白的激活,会让细胞难以清除α-突触核蛋白,导致后者的积聚。有趣的是,倘若使用正在研发中的LRRK2抑制剂对小鼠进行治疗,则能预防α-突触核蛋白的积聚。
     
      “这个发现对帕金森病来说非常重要,它表明目前正在为少量患者开发的帕金森病新药,可能会让所有帕金森病患者都从中受益。”该研究的通讯作者Timothy Greenamyre博士说道。
     
      “LRRK2将帕金森病的遗传因素与环境因素联系到了一起。我们发现氧化应激或毒素等外在因素能激活LRRK2。这可能会导致路易小体在大脑中的积聚。”本研究的第一作者Roberto Di Maio博士说道。
     
      在找到了LRRK2的关键作用后,研究人员们期待能探索出预防LRRK2过度激活的方法。最终,我们期待针对所有帕金森病患者的有效疗法能够尽快问世。

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